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Científicos revierten los síntomas centrales de la esquizofrenia en ratones adultos

Universidad de Columbia
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Imágenes representativas de la ramificación del axón de ratones WT (normales) (izquierda) en comparación con ratones deficientes en SETD1A (centro izquierda). Los ratones deficientes en SETD1A inyectados con un inhibidor de LSD1 (centro derecho) rescataron el crecimiento axonal a niveles casi normales y contrarrestaron los déficits conductuales. El inhibidor de LSD1 no tuvo efecto en ratones WT (derecha). Imagen: Zuckerman Institute

La memoria de trabajo es un proceso cerebral fundamental que se utiliza para retener y recuperar información sobre la marcha, como recordar un nuevo número de teléfono el tiempo suficiente para marcarlo. Está gravemente afectado en personas con esquizofrenia que alteran su razonamiento, percepción y toma de decisiones.

Los síntomas más conocidos de la esquizofrenia (paranoia, alucinaciones auditivas y delirios) a menudo se pueden controlar con medicamentos antipsicóticos. Pero las interrupciones en la memoria de trabajo, que afecta a prácticamente todos los pacientes, han permanecido en gran medida intratables. Esto ha estimulado esfuerzos renovados para atacar las causas subyacentes de la enfermedad. Tales problemas de memoria pueden dificultar el mantenimiento de relaciones o un trabajo, esencialmente aislando a las personas con esquizofrenia del mundo que las rodea.

Al reutilizar un fármaco actualmente en desarrollo para la leucemia, el equipo del Instituto Zukerman de la Universidad de Columbia reparó las células cerebrales disfuncionales en modelos de ratón, devolviéndolas a un estado completo y saludable.

Estos hallazgos, publicados en Neuron, desafían la creencia generalmente aceptada de que las alteraciones celulares que subyacen a los problemas de memoria en la esquizofrenia no pueden repararse una vez que surgen los síntomas.

También tienen una promesa inmensa para tratar a los más de 21 millones de personas en todo el mundo que ya tienen diagnóstico de esquizofrenia.

«Se cree que la esquizofrenia es un trastorno del neurodesarrollo que comienza años antes de que realmente se pueda diagnosticar, lo que hace que los aspectos subyacentes de la enfermedad sean extremadamente difíciles de entender y tratar«, dijo Joseph Gogos, investigador principal del Columbia Brain Behavior Institute y autor principal del artículo. «El artículo muestra un camino prometedor: una forma de utilizar el conocimiento de los estudios genéticos para identificar medicamentos que restablecen la función cognitiva y celular normal en el cerebro adulto después del inicio de la enfermedad«.

Para este estudio, el equipo de investigación se centró en el gen SETD1A, que produce una proteína que puede regular o cambiar la actividad de otros genes. Los científicos saben desde hace tiempo que este gen es importante para que los embriones crezcan adecuadamente.

Pero en 2014, el Dr. Gogos y sus colaboradores descubrieron que las mutaciones en SETD1A también están asociadas con la esquizofrenia en las personas.

Los investigadores examinaron el comportamiento de los ratones con genes SETD1A que producen la mitad de la proteína que de costumbre, para imitar las observaciones en los pacientes. En comparación con los ratones normales, estos animales exhibían los déficits de memoria reveladores asociados con la esquizofrenia y tenían dificultades para navegar en un laberinto simple.

Las células cerebrales llamadas neuronas en la corteza prefrontal de los animales, una región cerebral crítica para la memoria y los comportamientos complejos, se veían muy diferentes en estos ratones. Normalmente, las neuronas en esta región tienen ramas extensibles (ramificación de axones). Utilizan estas ramas para conectarse con otras neuronas y comunicarse con sus vecinos celulares. Pero las ramas neuronales de los ratones deficientes en SETD1A eran cortas y atrofiadas.

Buscando formas de reparar las células, el equipo comenzó a pensar en formas de manipular SETD1A. El Dr. Gogos y su laboratorio se asociaron con el investigador principal y genetista del Instituto Zuckerman, Stavros Lomvardas, y miembros del laboratorio de Lomvardas, para desentrañar el papel de SETD1A en el cerebro.

«Descubrimos que SETD1A es un gen multitarea«, dijo Enrico Cannavó, científico investigador postdoctoral en el laboratorio de Lomvardas y coautor del artículo. «Algunas veces SETD1A activa un gen, mientras que otras veces desactiva un gen. Esta capacidad de aumentar y disminuir la actividad genética hace que SETD1A sea complicado de estudiar«.

Para complicar aún más este trabajo fue el hecho de que no hay medios conocidos para manipular SETD1A farmacológicamente, como con un medicamento, por lo que el equipo identificó una solución alternativa. Encontraron otro gen llamado LSD1 (no relacionado con la sustancia psicoactiva LSD). Cuando se apaga, este gen anula los efectos nocivos de SETD1A.

«A las pocas semanas de administrar un inhibidor de LSD1, la memoria de los animales mejoró dramáticamente«, dijo el Dr. Mukai. «Aún más sorprendente fue lo que observamos en los cerebros de los animales: sus axones crecieron en patrones similares a lo que vemos en un cerebro de ratón sano«.

Esta observación demostró que el inhibidor de LSD1 no solo actuaba sobre los déficits de memoria relacionados con la esquizofrenia, sino también actúa sobre los mecanismos moleculares subyacentes que los impulsan.

«Estos resultados también aclaran un nuevo papel de SETD1A en el cerebro«, dijo el Dr. Cannavó. «Hemos encontrado pruebas definitivas de que no solo guía el desarrollo temprano, sino que también admite funciones continuas en el cerebro adulto, como el crecimiento axonal«.

Los trastornos psiquiátricos como la esquizofrenia han resultado difíciles de tratar, en parte porque carecen de una sola causa. Con múltiples factores genéticos y ambientales probablemente en juego, estos hallazgos podrían allanar el camino a medicamentos personalizados diseñados para personas con mutaciones SETD1A, y quizás estrategias de tratamiento aún más amplias.

En el futuro, el equipo espera aclarar aún más los roles de SETD1A. También esperan expandir y ajustar sus investigaciones sobre los inhibidores de LSD1 como estrategia terapéutica.

Fuente: Universidad de Columbia

Artículo: Mukai, J., Cannavo, E., Sun, Z., Crabtree, G., Diamantopoulou, A., Thakur, P., et al. (2019). Recapitulation and reversal of schizophrenia-related phenotypes in Setd1a-deficient mice. Neuron, 529701.

 

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