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Desarrollan fármaco que podría ayudar después del tratamiento con quimioterapia

Universidad de California en Los Ángeles
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Después de la radiación, la médula ósea muestra una pérdida casi completa de células sanguíneas en ratones (izquierda). Los ratones tratados con el inhibidor de PTP-sigma mostraron una rápida recuperación de las células sanguíneas (púrpura, derecha). Imagen: UCLA
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Un medicamento desarrollado por médicos, científicos y químicos de la Universidad de California en Los Ángeles (UCLA) acelera la regeneración de células madre de sangre de ratón y de humano (cultivos celulares) después de la exposición a la radiación.

Las células madre sanguíneas residen en la médula ósea y producen toda la sangre y las células inmunes del cuerpo.

El estudio, publicado en Nature Communications, también arroja luz sobre la biología básica detrás de la regeneración de células madre sanguíneas y el papel de un proceso molecular específico que es bloqueado por el nuevo medicamento.

Estamos muy entusiasmados con las posibles aplicaciones médicas de estos hallazgos“, dijo el Dr. John Chute, miembro del Centro Eli y Edythe Broad de Medicina Regenerativa e Investigación de Células Madre en UCLA.

Investigaciones anteriores han demostrado que una proteína llamada  receptor de tipo proteína tirosina fosfatasa-sigma, también conocida como PTP-sigma, se encuentra principalmente en el sistema nervioso, donde controla la regeneración de las neuronas. Cuando PTP-sigma se activa en las neuronas, frena la regeneración neuronal; sin PTP-sigma, las células nerviosas se regeneran más fácilmente después de una lesión.

La quimioterapia y la radiación generalmente suprimen la actividad de las células madre sanguíneas y, por lo general, la sangre y el sistema inmunitario demoran semanas o meses en recuperarse. En 2014, Chute y sus colegas descubrieron que PTP-sigma también está presente en las células madre sanguíneas, y que su papel en las células madre sanguíneas es similar a su función en las neuronas. En ese estudio, los científicos descubrieron que en ratones con una deficiencia del gen que sintetiza PTP-sigma, las células madre sanguíneas se regeneraron más rápido después de que fueron suprimidas por la radiación.

PTP-sigma pertenece a un grupo de proteínas llamadas tirosina fosfatasas que son notoriamente difíciles de bloquear con medicamentos. La mayoría de las proteínas tirosina fosfatasas tienen sitios activos similares, que es la parte de la proteína que interactúa con otras moléculas para hacer su trabajo. Entonces, los medicamentos que bloquean el sitio activo de una tirosina fosfatasa comúnmente bloquean otras tirosina fosfatasas al mismo tiempo, causando una variedad de efectos secundarios.

El equipo de Michael Jung,profesor distinguido de química y bioquímica de la UCLA y que colaboro en la investigación, diseñó y sintetizó más de 100 fármacos candidatos para bloquear PTP-sigma; Chute y su equipo evaluaron a los medicamentos candidatos en células madre de sangre humana en placas de laboratorio y en células madre de sangre de ratón para determinar cuál era más eficaz. Varios de los fármacos candidatos bloquearon PTP-sigma, sin efectos sobre otras fosfatasas.

Un compuesto, DJ009, fue el ganador, permitió que las células madre de sangre humana se recuperaran mientras estaban en los platos de laboratorio. Esas células madre de sangre humana se trasplantaron luego a ratones inmunodeficientes, donde las células pudieron sobrevivir y funcionar correctamente. Chute dijo que el hallazgo indica que la droga eventualmente podría funcionar en humanos.

De los ratones que recibieron altas dosis de radiación, casi todos los que recibieron DJ009 sobrevivieron; más de la mitad de los que no recibieron el inhibidor de PTP-sigma murieron en tres semanas.

En ratones que recibieron quimioterapia, en dosis cercanas a las que se usan en personas con cáncer, los ratones que no recibieron DJ009 tenían niveles peligrosamente bajos de glóbulos blancos y neutrófilos, las células que combaten las bacterias, después de dos semanas; En ratones tratados con el inhibidor de PTP-sigma, los recuentos de glóbulos blancos ya se habían recuperado a niveles normales.

Los investigadores ahora están trabajando para ajustar DJ009 y otros compuestos similares para que puedan avanzar hacia los ensayos en humanos. También continúan explorando los mecanismos a través de los cuales la inhibición de PTP-sigma promueve la regeneración de las células madre sanguíneas.

Fuente: UCLA

Artículo: “PTPσ inhibitors promote hematopoietic stem cell regeneration“. Nature Communications.

 

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