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CRISPR entrando en sus primeras pruebas clínicas en humanos

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Los científicos pronto empuñarán las tijeras moleculares CRISPR/Cas9 en el cuerpo humano. Imagen: ScienceNews
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Desde su debut en 2012, la edición de genes CRISPR ha prometido curar la mayoría de las más de 6,000 enfermedades genéticas conocidas. Ahora se está poniendo a prueba.

En la primera serie de ensayos clínicos, los científicos utilizarán CRISPR/Cas9 para combatir el cáncer y los trastornos sanguíneos en las personas y también, en un próximo ensayo, a las personas con ceguera hereditaria se les inyectarán las ‘tijeras moleculares’ en los ojos.

Esas pruebas, si tienen éxito, podrían estimular futuros ensayos para la distrofia muscular de Duchenne, la fibrosis quística y una amplia variedad de otras enfermedades genéticas, que afectan a millones de personas en todo el mundo.

Pero quedan grandes preguntas sobre si CRISPR/Cas9 puede estar a la altura de las expectativas. Otras tecnologías previamente prometedoras se han quedado cortas. Por ejemplo, las inyecciones de células madre ayudaron a las ratas paralizadas a caminar nuevamente. Pero no funcionaron tan bien para las personas, dice Laurie Zoloth, bioeticista de la Universidad de Chicago.

Las terapias genéticas convencionales, que insertan ‘copias saludables de genes’ para reemplazar o contrarrestar las versiones que causan las enfermedades, también sufrieron graves reveses, dice Ronald Conlon, genetista de la Universidad Case en Cleveland, Estados Unidos. Algunos niños que recibieron terapia para defectos inmunes desarrollaron cáncer; una terapia de ceguera funcionó temporalmente, pero no pudo detener la progresión de la enfermedad; y, lo que es más devastador, los participantes murieron, incluido Jesse Gelsinger, de 18 años, en 1999, mientras participaban en ensayos de terapia génica.

La reputación de CRISPR se vio empañada el año pasado después de que un investigador en China editó un gen en embriones y en 2018 nacieron las gemelas. Los ensayos CRISPR actuales no tienen los mismos desafíos: las terapias se están probando en adultos y niños, y no conducirán a cambios en el ADN que puedan heredarse, dice Alan Regenberg, bioético del Instituto de Bioética Johns Hopkins Berman. Aún así, dice, hay razones para tener precaución cuando se trabaja con humanos.

En 2012 y 2013, los científicos describieron cómo podría modificarse el sistema para cortar el ADN en ubicaciones precisas, y luego demostraron cómo podría implementarse en células humanas y animales.

CRISPR (en inglés clustered regularly interspaced short palindromic repeats, en español repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas) es un sistema de defensa propio de las bacterias desarrollado para defenderse de la incorporación de material genético exógeno, donde una enzima específica ‘hace trizas’ el ADN invasor (un virus por ejemplo) y posteriormente algunos fragmentos de la molécula degradada se almacenan para reconocer y eliminar secuencias similares en el futuro.

Una molécula de ARN, es la parte CRISPR y guía una enzima llamada Cas9 a puntos particulares en el ‘libro de instrucciones genéticas’, o genoma. La enzima corta ambas cadenas de la doble hélice de ADN. Los cortes se pueden usar para desactivar ciertos genes, cortar ADN problemático o incluso reparar un problema.

Pero CRISPR a veces va al lugar equivocado, lo que resulta en ediciones no deseadas o “efectos fuera del blanco (off-target)”. Incluso con los cortes previstos, pueden surgir errores no deseados. “No siempre entendemos completamente los cambios que estamos haciendo“, dice Regenberg. “Incluso si hacemos los cambios que queremos hacer, todavía hay dudas sobre si hará lo que queremos y no lo que no queremos“.

Aún así, CRISPR es más preciso que la terapia génica convencional y, por lo tanto, puede tener el poder de tratar algunas enfermedades para las cuales la terapia génica no ha funcionado bien, dice Conlon, quien discutió los desafíos para la edición de genes para la fibrosis quística en la revista Genes & Diseases. Pero otro gran obstáculo, dice, es introducir CRISPR a las células donde se necesita.

En algunos casos, llevar estas modificaciones al sitio es un problema menor para las terapias de edición de genes, dice Conlon. Esto se debe a que, para esos ensayos, los investigadores no tienen que soltar CRISPR/Cas9 en el cuerpo, sino que, toman células madre formadoras de células sanguíneas de los participantes y las editan en el laboratorio, donde los científicos pueden verificar si hay problemas.

Investigadores de la Universidad de Pensilvania han administrado a dos personas con cáncer recurrente una terapia CRISPR/Cas9, dijo un portavoz de la universidad. Una persona tiene mieloma múltiple; el otro sarcoma. Como parte de un ensayo en curso, ambos recibieron células T, un tipo de célula inmune, programada con CRISPR para ir tras las células cancerosas. Ensayos similares están en marcha en China.

También se están realizando ensayos para dos trastornos sanguíneos: enfermedad de células falciformes y beta-talasemia. Ambos son el resultado de defectos en el gen de la hemoglobina, la proteína transportadora de oxígeno en los glóbulos rojos. La terapia está diseñada para imitar una solución que la naturaleza ya ha ideado,una forma de hemoglobina que ayuda a los fetos en el útero a tomar más oxígeno de la sangre de su madre deja de producirse después del nacimiento.

Pero algunas personas tienen una variante genética inofensiva que hace que se produzca hemoglobina fetal durante toda su vida. “Las personas así que también heredaron una mutación de células falciformes o una mutación de beta-talasemia no estaban enfermas“, dice David Altshuler, científico jefe de Vertex Pharmaceuticals, este grupo de investigadores, están probando si los cortes CRISPR/Cas9 pueden imitar la variante genética que mantiene activada la hemoglobina fetal de por vida y aliviar los síntomas en personas con trastornos sanguíneos, pero aún no han anunciado sus resultados.

Aún así, nadie sabe si CRISPR puede funcionar bien en el cuerpo humano, muchas enfermedades genéticas afectan todo el cuerpo u órganos que no se pueden extraer y editar en un laboratorio (como la sangre) para su estudio.

Pero un ensayo clínico con el editor de genes para tratar un tipo de ceguera hereditario llamado amaurosis congénita de Leber puede ayudar a responder la pregunta. El trastorno es causado por una mutación en el gen CEP290 que conduce a una proteína no funcional. Cuando la proteína no funciona, los conos, células de la retina mueren y los fotorreceptores no pueden renovarse, lo que produce ceguera. En 2017 se aprovaron los ensayos en EU, inyectando pequeñas cantidades de los genes editados debajo de la retina y así evaluar la seguridad del estudio (no está claro si con dosis pequeñas mejorarán la visión), según los resultados, podrán o no aumentarán las dosis.

Después de reveses, la terapia génica convencional ha tenido un gran éxito recientemente. En mayo, la FDA aprobó una terapia génica para niños con atrofia muscular espinal, una enfermedad genética debilitante y mortal causada por una mutación que desactiva el gen SMN1. Ese gen es necesario para que las células nerviosas especializadas llamadas neuronas motoras sobrevivan y funcionen correctamente. Los niños con la enfermedad genética a menudo mueren porque los músculos que controlan la respiración fallan. La FDA dijo el 6 de agosto que había sido alertado de problemas con la manipulación de datos de las pruebas en animales de la terapia. Pero la agencia dice que la terapia está funcionando bien en humanos y que debería permanecer en el mercado.

Quiero que funcione. Todos los que piensan seriamente en el sufrimiento humano realmente deberían querer que esto suceda y deberían ser optimistas … sobre la capacidad de la medicina y su poder“, dice Zoloth.

Fuente: ScienceNews

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