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Estudio del epigenoma, clave para entender enfermedades como el cáncer

Omar Páramo / Francisco Medina
La investigación en la que participó el profesor Julián Valdés fue iniciada en 2012 por la doctora Diana Guallar, de la Universidad de Santiago de Compostela (España)
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Cada célula de nuestro cuerpo comparte el ADN y aunque todas poseen la misma información, ésta no se expresa de manera idéntica. Ello hace posible que sean de riñón, páncreas o cerebrales y les permite realizar funciones muy específicas. Esto se debe, parcialmente, a que la cromatina (el conjunto del ADN y proteínas en el núcleo celular) está empaquetada de distintas maneras en los diversos tipos de células del organismo. 

Estos distintos grados de compactación de la cromatina contienen una serie de instrucciones que activan o apagan ciertos genes, según el caso; por ejemplo, en las neuronas sólo los neuronales están encendidos, mientras que en los de piel, hígado o hueso permanecen inactivos. De manera global, se le llama epigenoma a todos estos cambios en la cromatina y existe una gran cantidad de modificaciones químicas que pueden ocurrir en esta última.

“Distintas proteínas modifican el epigenoma al acetilar, metilar, fosforilar o hidroxilar la cromatina. En el caso del ADN esto es importante porque cuando el de un gen está metilado, éste suele estar apagado; para expresarlo hay que desmetilarlo, quitando el metilo y poniendo en su lugar un hidroxilo (un anión OH). Justo eso hacen las proteínas TET2 y, por eso, investigadores de distintos países indagamos su papel en este proceso. Esto es un paso importante para responder una pregunta crucial en la epigenética: ¿cuáles moléculas orquestan al epigenoma?”, señaló el profesor Víctor Julián Valdés, del Instituto de Fisiología Celular de la UNAM.

Los resultados de este proyecto —en el que colaboraron 25 especialistas y nueve instituciones de Estados Unidos, España, China y México a lo largo de seis años— fueron publicados recientemente en la revista Nature Genetics y, a decir del universitario, “fueron tantos los hallazgos y tan sorprendentes que cada uno por separado merecería un paper”.

Para llevar a cabo esta labor, el equipo internacional trabajó con células embrionarias totipotentes mediante técnicas bioquímicas, genómicas y proteómicas, apoyadas por el uso de mutantes, rescates y la edición genética mediada por CRISPR/Cas9, a fin de descifrar cómo incide la TET2 en la cromatina.

“Es una indagatoria novedosa que intenta esclarecer los mecanismos moleculares que dirigen TET2 a sus distintos blancos en el genoma. Entender qué proteínas y procesos orquestan el epigenoma es una de las grandes preguntas de la ciencia moderna”.

Clave para comprender cómo se generan enfermedades

Casi de la mitad del genoma humano está compuesto por secuencias repetidas que, en su mayoría, son material genético proveniente de virus y retrovirus que alguna vez infectaron a una célula. Se ignora si tienen alguna función, aunque la comunidad científica sospecha que sí.

“Indagamos con qué otras proteínas interaccionaba TET2 y descubrimos que lo hace con una llamada PSPC1. ¿Cuál es la novedad?, que ésta une al ácido ribonucleico (ARN), es decir, a la molécula intermediaria entre el genoma y las proteínas. Ello nos llevó a descubrir algo insospechado”.

Al respecto, Valdés expuso que, si bien se había visto que las TET2 no sólo hidroxilan al ADN, sino al ARN, en este trabajo los investigadores descubrieron que dicha modificación desestabiliza a este último, induciendo su degradación. “Lo sorprendente es que esta reacción no se da con cualquier ARN, sólo con el proveniente de retrovirus endógenos”.

Este mecanismo es tan sofisticado —agregó— que se pone en marcha después de que el espermatozoide fecunda a un ovocito y comienza un proceso conocido como segmentación. Es justo en el “two cell stage”, etapa en la que el ovocito fecundado se divide por primera vez y se hacen dos células, cuando muchos retrovirus se sobreexpresan y la TET2 entra en acción para reprimirlos.

“Lo que vemos aquí es que la TET2 es reclutada a la cromatina a través de la PSPC1 y, al entrar en contacto con el ARN, lo hidroxila y desestabiliza, al tiempo que ayuda a reunir proteínas que compactan la cromatina”. 

Esto ayuda a apagar estos retrovirus endógenos que se encienden y nos habla de una exquisitez biológica impresionante que se da sólo en el estado de dos células, posterior a la fecundación, dijo.

Para el académico, este descubrimiento podría tener gran relevancia clínica pues se sabe que en algunas enfermedades autoinmunes o incluso en el cáncer hay una reactivación de retrovirus endógenos. Y aunque no se ha establecido una relación directa entre la activación de estas secuencias y los procesos patológicos, no se descarta que puedan estar relacionados. 

“Además, parece que en la vejez pasa lo mismo y en muchos de los padecimientos propios de la edad, como los neurodegenerativos, estos retrovirus endógenos apagados se vuelven a encender”. 

A decir del doctor Valdés, lo más probable es que sea necesaria la expresión de estos retrovirus en el two cell stage, “pero una vez que fueron suprimidos no los quieres volver a ver. Entender este mecanismo puede llevarnos a descifrar por qué se reactivan en algunas enfermedades y a desarrollar tratamientos específicos y mucho más eficaces contra algunos padecimientos. Ésta es una de las ventanas que se abren con esta indagatoria”.

Proyecto multidisciplinario

La investigación en la que participó el profesor Julián Valdés fue iniciada en 2012 por la doctora Diana Guallar, de la Universidad de Santiago de Compostela (España) —quién lideró el proyecto— y contó con la participación de institutos como la Escuela de Medicina del Monte Sinaí (NY, EU) o el Centro de Ciencias de la Vida de la Universidad Tsinghua (China).

“Mi aportación fue estudiar las interacciones entre el ARN y las proteínas TET2, mientras que la parte proteómica se hizo en China, la genómica e in vivo en Nueva York y los rescates en España. La lección que me deja haber participado en esta aventura es que nadie es experto en todo y que los buenos trabajos son multidisciplinarios y multiequipo. La ciencia moderna sólo avanzará si diferentes personas suman fuerzas para hacer cosas distintas”.

En opinión del profesor Valdés, con este esfuerzo se abren nuevos horizontes y aunque el artículo es reciente, está seguro de que tendrá gran impacto. 

“Esto es una invitación a seguir explorando y a despejar dudas. Por ejemplo, el 50 por ciento de nuestro genoma son transposones y una quinta parte de estos son retrotransposones. Se solía creer que eso era basura, ahora empezamos a entender que no es así y que esos retrovirus endógenos quizá regulen la expresión de genes que deben encenderse sólo por un instante para ser apagados de inmediato en etapas muy específicas, como el two cell stage. Corroborar que es así sería un gran paso”.

Y pese a la importancia clínica de esto, para Julián Valdés quizá lo más relevante es que este trabajo ayudará a responder quién lleva la batuta en el epigenoma. “Me encanta la palabra orquestar y a partir de los resultados obtenidos creo que el ARN puede ser la molécula orquestadora de la cromatina. Habrá que avanzar en esta dirección, pero el esfuerzo vale la pena pues, aunque se plantea de manera fácil, ésta es la pregunta clave de la epigenética”.

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